Tirzepatide

II. O que é este composto?

Tirzepatide é um polipeptídeo sintético composto por 39 aminoácidos, desenvolvido a partir da sequência nativa do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), com modificações estratégicas para permitir o engajamento dual nos receptores de incretinas. O peptídeo incorpora uma substituição por ácido aminoisobutírico (Aib) na posição 2, conferindo resistência à degradação enzimática, e uma porção de ácido graxo diácido C-20 conjugada à lisina na posição 20, que promove a ligação à albumina no compartimento subcutâneo, estendendo a meia-vida para aproximadamente 5 dias. Esse perfil farmacocinético permite doses subcutâneas semanais, uma vantagem prática significativa em relação às terapias com incretinas de ação mais curta.

Desenvolvida pela Eli Lilly and Company, a tirzepatide representa o primeiro agonista dual dos receptores GIP e GLP-1 aprovado, frequentemente referido como "twincretin". Diferentemente dos agonistas seletivos do receptor GLP-1, como a semaglutida ou a liraglutida, a tirzepatide atua em ambos os sistemas de receptores de incretinas com características de ligação descritas como desbalanceadas e enviesadas, favorecendo a sinalização pelo receptor GIP enquanto mantém ativação clinicamente significativa do receptor GLP-1 [1] PMID: 32730231 . O composto foi projetado para explorar os efeitos metabólicos complementares de ambos os hormônios incretinas: o GIP potencializa a secreção de insulina e modula o metabolismo dos adipócitos, enquanto o GLP-1 suprime o glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e reduz o apetite por vias do sistema nervoso central.

A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos aprovou a tirzepatide para duas indicações: como adjuvante à dieta e exercício para melhora do controle glicêmico em adultos com diabetes tipo 2 (comercializada como Mounjaro) e para o manejo crônico do peso em adultos com obesidade ou sobrepeso com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (comercializada como Zepbound). A Agência Europeia de Medicamentos e a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde do Reino Unido também aprovaram a tirzepatide. O desenvolvimento clínico abrange os programas SURPASS (diabetes tipo 2) e SURMOUNT (obesidade), com dezenas de milhares de participantes em múltiplos ensaios de fase 3.

III. Como funciona

A tirzepatide exerce seus efeitos metabólicos por meio do agonismo simultâneo em dois receptores de incretinas: o receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) e o receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1R). Pesquisas caracterizam a tirzepatide como um agonista dual desbalanceado e enviesado, ou seja, ela ativa os dois receptores com potências e perfis de sinalização distintos, em vez de atuar como um ativador equipotente e imparcial de ambos [2] PMID: 32730231 . Especificamente, a tirzepatide demonstra engajamento preferencial pelo GIPR em relação ao GLP-1R, um perfil farmacológico que evidências pré-clínicas sugerem ser superior ao agonismo dual imparcial para o controle da glicose e do peso [3] PMID: 34003802 .

No nível pancreático, a tirzepatide potencializa a secreção insulínica dependente de glicose pelas células beta por meio das vias dos receptores GIP e GLP-1. Essa estimulação dual de incretinas produz efeitos insulinotrópicos maiores do que qualquer receptor isoladamente, sendo que a dependência da glicose reduz o risco de hipoglicemia durante condições euglicêmicas e hipoglicêmicas. Simultaneamente, a ativação do receptor GLP-1 nas células alfa suprime a secreção de glucagon durante hiperglicemia, enquanto a sinalização pelo receptor GIP preserva respostas apropriadas de glucagon durante hipoglicemia, criando um perfil contrarregulatório equilibrado [4] PMID: 21984584 .

Além do pâncreas, a tirzepatide retarda o esvaziamento gástrico por meio de sinalização aferente vagal, contribuindo para a redução da glicemia pós-prandial e saciedade precoce. O composto também atua em circuitos do sistema nervoso central envolvidos na regulação do apetite. Pesquisas indicam que o agonismo do receptor GLP-1 ativa neurônios da colecistoquinina no tronco cerebral que medeiam a supressão do apetite, enquanto a ativação do receptor GIP modula essa via para atenuar as náuseas e os efeitos aversivos tipicamente associados às terapias baseadas em GLP-1 [PMID: 34844019, 34380697]. Esse efeito mitigador de náuseas pelo co-agonismo com GIP pode explicar a melhor tolerabilidade gastrointestinal observada com a tirzepatide em comparação com agonistas seletivos do receptor GLP-1 em doses elevadas.

A componente do receptor GIP também contribui para a sensibilização à insulina independente do peso. Estudos em modelos de camundongos obesos demonstraram que o agonismo do GIPR media melhorias na sensibilidade à insulina que não são atribuíveis apenas à redução do peso corporal [5] PMID: 34003802 . Pesquisas adicionais mostraram que a tirzepatide modula o metabolismo de nutrientes dos adipócitos por meio da ativação prolongada do receptor GIP, podendo influenciar o armazenamento e a mobilização de lipídios no tecido adiposo [6] PMID: 38878772 .

• Dual agonism at GIP and GLP-1 receptors with imbalanced biased signaling favoring GIPR engagement, enhancing insulin secretion in a glucose-dependent manner
  PMID 32730231PMID 34003802
• Suppression of glucagon secretion via GLP-1 receptor activation on pancreatic alpha cells during hyperglycemia
  PMID 21984584PMID 32730231
• Slowing of gastric emptying contributing to postprandial glucose reduction and increased satiety
  PMID 36050763
• Central appetite suppression via brainstem circuits, modulated by GIP receptor activation attenuating GLP-1-induced nausea
  PMID 34844019PMID 34380697
• GIPR-mediated weight-independent insulin sensitization and adipocyte nutrient metabolism modulation
  PMID 34003802PMID 38878772

IV. Achados da Pesquisa

A evidência clínica dos programas de ensaios SURPASS e SURMOUNT estabelece a tirzepatide como uma das intervenções metabólicas mais eficazes estudadas até o momento. No ensaio SURPASS-1, a monoterapia com tirzepatide em pacientes com diabetes tipo 2 produziu reduções de HbA1c dependentes da dose de até 1,87% (dose de 15 mg) versus placebo, com reduções médias de peso corporal de até 11,0 kg em 40 semanas [7] PMID: 34186022 . O ensaio SURPASS-2 demonstrou que a tirzepatide foi não inferior e superior à semaglutida 1 mg na redução de HbA1c, com a tirzepatide 15 mg alcançando uma redução média de HbA1c de 2,58% em comparação a 1,74% com semaglutida, além de maior perda de peso [8] PMID: 34370970 .

Para a obesidade, o ensaio SURMOUNT-1 recrutou adultos sem diabetes com índice de massa corporal de 30 ou mais (ou 27 com comorbidades). Aos 72 semanas, a tirzepatide produziu reduções médias de peso corporal de 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg) e 20,9% (15 mg) em comparação a 3,1% com placebo [9] PMID: 35210595 . Esses resultados superam os relatados anteriormente para qualquer farmacoterapia aprovada para obesidade. O ensaio SURMOUNT-3 demonstrou que a tirzepatide após intervenção intensiva de estilo de vida levou a reduções adicionais de peso de 18,4% (10 mg) e 24,2% (15 mg) versus 2,7% com placebo em 72 semanas [10] PMID: 37840095 .

Além dos desfechos glicêmicos e de peso, a tirzepatide demonstra benefícios cardiovasculares e metabólicos. Uma meta-análise pré-especificada do programa SURPASS não encontrou aumento de risco cardiovascular e identificou sinais de benefício cardiovascular, incluindo redução da pressão arterial sistólica de 5,4 a 8,5 mmHg nas diferentes doses [11] PMID: 35210595 . Pesquisas também mostram melhorias em biomarcadores lipoproteicos associados à resistência insulínica e risco cardiovascular, incluindo reduções de triglicerídeos, colesterol VLDL e apolipoproteína C-III [12] PMID: 33462955 . O subestudo de ressonância magnética do SURPASS-3 demonstrou reduções significativas no conteúdo de gordura hepática e no tecido adiposo abdominal com tirzepatide versus insulina degludeca [13] PMID: 35468325 . Análises de desfechos renais do SURPASS-4 mostraram redução da progressão da albuminúria com tirzepatide em comparação à insulina glargina [14] PMID: 36152639 .

A comparação direta com semaglutida para tratamento da obesidade (SURMOUNT-5) demonstrou superioridade da tirzepatide, com redução de peso de 20,2% versus 13,7% com semaglutida 2,4 mg em 72 semanas [15] PMID: 40353578 .

• blood-sugar-control clinical
  PMID 34186022PMID 34370970PMID 35133415
• fat-loss clinical
  PMID 35210595PMID 37786396
• metabolic-health clinical
  PMID 36050763PMID 34003802
• cardiovascular-health clinical
  PMID 35210595PMID 38587233

V. Contexto de Dose Explicado

O esquema posológico aprovado pela FDA para a tirzepatide inicia-se com uma injeção subcutânea de 2,5 mg uma vez por semana durante 4 semanas como dose inicial, seguida por escalada para 5 mg uma vez por semana. Dependendo da resposta glicêmica e da tolerabilidade, a dose pode ser aumentada em incrementos de 2,5 mg em intervalos mínimos de 4 semanas, até uma dose máxima de 15 mg uma vez por semana. Para diabetes tipo 2 (Mounjaro), as doses de manutenção alvo são 5 mg, 10 mg ou 15 mg semanais, com base nas necessidades individuais do paciente. Para o manejo crônico do peso (Zepbound), as doses de manutenção recomendadas são 5 mg, 10 mg ou 15 mg semanais, com a escalada orientada pela resposta de perda de peso e tolerabilidade.

A injeção subcutânea é administrada no abdômen, na coxa ou no braço, com rotação dos locais de aplicação recomendada. A dose pode ser administrada a qualquer hora do dia, independentemente das refeições. Nos ensaios clínicos, o protocolo de escalada minimizou os eventos adversos gastrointestinais, que foram mais frequentes durante a fase inicial de titulação. A meia-vida de 5 dias permite certa flexibilidade no horário, já que o esquema semanal pode ser ajustado em até 4 dias se necessário, desde que o intervalo mínimo entre as doses seja de pelo menos 3 dias.

O estudo de fase 2 para determinação de dose estabeleceu a relação dose-resposta, com reduções de HbA1c atingindo platô entre as doses de 10 mg e 15 mg, enquanto a perda de peso continuou a aumentar de forma dependente da dose até 15 mg [16] PMID: 33325008 . Todos os ensaios SURPASS utilizaram as doses de 5 mg, 10 mg e 15 mg, sendo a dose de 2,5 mg usada apenas como dose inicial obrigatória. Pesquisadores devem observar que qualquer uso fora das indicações aprovadas permanece investigacional, e a base de evidência clínica deriva de populações que atendiam a critérios específicos de elegibilidade dos ensaios.

• Vias de Administração

  subcutaneous

  Faixa

  2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg once weekly

  FDA-approved dosing: 2.5 mg starting dose titrated to 5 mg, 10 mg, or 15 mg once weekly for type 2 diabetes (Mounjaro) and obesity (Zepbound)

  PMID 34186022PMID 35210595

VI. Efeitos Colaterais: Contexto de Pesquisa

Os ensaios clínicos documentaram um perfil de efeitos colaterais dominado por eventos gastrointestinais, consistente com a classe dos agonistas do receptor GLP-1. Os eventos adversos mais frequentemente relatados nos programas SURPASS e SURMOUNT foram náusea (ocorrendo em 5-18% dos participantes, dependendo da dose), diarreia (5-17%), diminuição do apetite (5-11%), vômito (2-9%), constipação (4-7%) e dispepsia (3-5%). Reações no local de injeção ocorreram em aproximadamente 2-5% dos participantes. Esses eventos gastrointestinais foram geralmente de gravidade leve a moderada e mais frequentes durante a fase de escalada de dose, resolvendo-se tipicamente dentro de 4 a 8 semanas após o início de um novo nível de dose [PMID: 34186022, 35210595].

O perfil de tolerabilidade gastrointestinal da tirzepatide merece atenção especial no contexto do agonismo dual de incretinas. Pesquisas sugerem que a ativação do receptor GIP atenua a náusea e o êmese induzidos pelo agonismo do receptor GLP-1 por meio da modulação de circuitos do tronco cerebral, o que pode explicar parcialmente por que a tirzepatide demonstra taxas comparáveis ou menores de náusea e vômito, apesar de alcançar maior perda de peso do que os agonistas seletivos do receptor GLP-1 [17] PMID: 34380697 .

No ensaio SURPASS-5, no qual a tirzepatide foi associada à insulina glargina, a hipoglicemia (glicemia abaixo de 54 mg/dL) foi infrequente e ocorreu em taxas comparáveis ao placebo quando a insulina basal foi titulada adequadamente [18] PMID: 35133415 . Não foram observadas alterações clinicamente significativas na frequência cardíaca, pancreatite ou malignidade de células C da tireoide em todo o programa de desenvolvimento clínico. No entanto, a tirzepatide possui um aviso em destaque (*boxed warning*) referente ao risco de tumores de células C da tireoide com base em estudos em roedores, sendo contraindicada em pacientes com história pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.

• nausea
• diarrhea
• decreased appetite
• vomiting
• constipation
• dyspepsia
• abdominal pain
• injection site reactions

VII. Perguntas Frequentes