Chemistry data
- Class
- dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist
- Molecular weight
- 4813.5 g/mol
- Sequence
- YAibEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGRG-OH (39 amino acids; Aib = aminoisobutyric acid at position 2; C-20 fatty diacid conjugated to lysine at position 20)
- Half-life
- approximately 5 days (subcutaneous)
- Routes
- subcutaneous
- Studied doses
- subcutaneous 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg once weekly
La tirzepatida es un péptido lineal sintético de 39 aminoácidos diseñado para activar simultáneamente los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), convirtiéndola en el primer agonista dual de incretinas aprobado para uso clínico. El compuesto incorpora un grupo diácido graso C-20 conjugado a la lisina en la posición 20, lo que permite una unión prolongada a la albúmina y una vida media de aproximadamente 5 días, adecuada para la administración subcutánea semanal. La investigación demuestra que la tirzepatida reduce la glucosa en sangre y el peso corporal a través de mecanismos complementarios que incluyen la secreción de insulina dependiente de glucosa, la supresión de glucagón, el enlentecimiento del vaciado gástrico y la regulación central del apetito.
Estado Regulatorio
- Estados Unidos
- fda_approved
- Unión Europea
- ema_approved
- Reino Unido
- mhra_approved
¿Qué es este compuesto?
La tirzepatida es un polipéptido sintético compuesto por 39 aminoácidos diseñado a partir de la secuencia nativa del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) con modificaciones estratégicas para permitir la activación dual de receptores. El péptido incorpora una sustitución de ácido aminoisobutírico (Aib) en la posición 2 para resistir la degradación enzimática, y un grupo diácido graso C-20 conjugado a la lisina en la posición 20 que promueve la unión a la albúmina en el compartimento subcutáneo, extendiendo la vida media a aproximadamente 5 días. Este perfil farmacocinético permite la dosificación subcutánea semanal, una ventaja práctica significativa sobre las terapias de incretinas de acción más corta.\n\nDesarrollada por Eli Lilly and Company, la tirzepatida representa el primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 aprobado, comúnmente denominado twincretin. A diferencia de los agonistas selectivos del receptor GLP-1 como la semaglutida o la liraglutida, la tirzepatida activa ambos sistemas de receptores de incretinas con características de unión distintas descritas como desequilibradas y sesgadas, favoreciendo la señalización del receptor GIP mientras mantiene una activación clínicamente significativa del receptor GLP-1 PMID: 32730231 .\n\nLa Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó la tirzepatida para dos indicaciones: como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 (comercializada como Mounjaro), y para el manejo crónico del peso en adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso (comercializada como Zepbound).
Cómo funciona
La tirzepatida ejerce sus efectos metabólicos a través del agonismo simultáneo en dos receptores de incretinas: el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R). La investigación caracteriza la tirzepatida como un agonista dual desequilibrado y sesgado, lo que significa que activa los dos receptores con diferentes potencias y perfiles de señalización PMID: 32730231 . Específicamente, la tirzepatida muestra una interacción preferencial con el GIPR en relación con el GLP-1R, un perfil farmacológico que la evidencia preclínica sugiere puede ser superior al agonismo dual no sesgado para el control de glucosa y peso PMID: 34003802 .\n\nA nivel pancreático, la tirzepatida mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa a través de las vías de los receptores GIP y GLP-1. Esta estimulación dual de incretinas produce efectos insulinotrópicos mayores que los de cada receptor por separado, con la dependencia de glucosa reduciendo el riesgo de hipoglucemia. Simultáneamente, la activación del receptor GLP-1 en las células alfa suprime la secreción de glucagón durante la hiperglucemia, mientras que la señalización del receptor GIP preserva las respuestas apropiadas de glucagón durante la hipoglucemia PMID: 21984584 .\n\nMás allá del páncreas, la tirzepatida retrasa el vaciado gástrico a través de la señalización aferente vagal, contribuyendo a la reducción de la glucosa posprandial y la saciedad temprana. La investigación indica que la activación del receptor GLP-1 estimula las neuronas de colecistoquinina del tronco encefálico que median la supresión del apetito, mientras que la activación del receptor GIP modula esta vía para atenuar las náuseas típicamente asociadas con las terapias basadas en GLP-1 [PMID: 34844019, 34380697].\n\nEl componente del receptor GIP también contribuye a la sensibilización a la insulina independiente del peso. Estudios en modelos de ratones obesos demostraron que el agonismo del GIPR media mejoras en la sensibilidad a la insulina no atribuibles únicamente a la reducción del peso corporal PMID: 34003802 .
- Dual agonism at GIP and GLP-1 receptors with imbalanced biased signaling favoring GIPR engagement, enhancing insulin secretion in a glucose-dependent manner
- Suppression of glucagon secretion via GLP-1 receptor activation on pancreatic alpha cells during hyperglycemia
- Slowing of gastric emptying contributing to postprandial glucose reduction and increased satiety
- Central appetite suppression via brainstem circuits, modulated by GIP receptor activation attenuating GLP-1-induced nausea
- GIPR-mediated weight-independent insulin sensitization and adipocyte nutrient metabolism modulation
Hallazgos de investigación
La evidencia clínica de los programas de ensayos SURPASS y SURMOUNT establece la tirzepatida como una de las intervenciones metabólicas más efectivas estudiadas hasta la fecha. En el ensayo SURPASS-1, la monoterapia con tirzepatida en pacientes con diabetes tipo 2 produjo reducciones de HbA1c dependientes de la dosis de hasta 1,87% (dosis de 15 mg) frente a placebo, con reducciones medias de peso corporal de hasta 11,0 kg en 40 semanas PMID: 34186022 . El ensayo SURPASS-2 demostró que la tirzepatida fue no inferior y superior a la semaglutida 1 mg para la reducción de HbA1c PMID: 34370970 .\n\nPara la obesidad, el ensayo SURMOUNT-1 inscribió a adultos sin diabetes con un índice de masa corporal de 30 o superior. A las 72 semanas, la tirzepatida produjo reducciones medias de peso corporal del 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg) y 20,9% (15 mg) comparado con 3,1% con placebo PMID: 35210595 . Estos resultados superan los reportados previamente para cualquier farmacoterapia aprobada para la obesidad.\n\nMás allá de los resultados glucémicos y de peso, la tirzepatida demuestra beneficios cardiovasculares y metabólicos. Un meta-análisis pre-especificado del programa SURPASS no encontró aumento del riesgo cardiovascular y señales de beneficio cardiovascular, incluyendo reducciones de la presión arterial sistólica de 5,4 a 8,5 mmHg PMID: 35210595 . La comparación directa con semaglutida para el tratamiento de la obesidad (SURMOUNT-5) demostró superioridad de tirzepatida con 20,2% de reducción de peso frente a 13,7% con semaglutida 2,4 mg a las 72 semanas PMID: 40353578 .
- blood-sugar-control clinical
- fat-loss clinical
- metabolic-health clinical
- cardiovascular-health clinical
Contexto de dosificación
El régimen de dosificación aprobado por la FDA para la tirzepatida comienza con una inyección subcutánea de 2,5 mg una vez por semana durante 4 semanas como dosis inicial, seguida de una escalada a 5 mg una vez por semana. Dependiendo de la respuesta glucémica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse en incrementos de 2,5 mg a intervalos mínimos de 4 semanas hasta un máximo de 15 mg una vez por semana.\n\nLa inyección subcutánea se administra en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo, recomendándose la rotación de los sitios de inyección. La dosificación puede administrarse a cualquier hora del día sin relación con las comidas. En los ensayos clínicos, el protocolo de escalada de dosis minimizó los eventos adversos gastrointestinales, que fueron más frecuentes durante la fase inicial de titulación. La vida media de 5 días permite cierta flexibilidad en el horario, ya que el calendario semanal puede ajustarse hasta 4 días si es necesario.
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- Rutas de Administración
- subcutaneous
- Rango
- 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg once weekly
FDA-approved dosing: 2.5 mg starting dose titrated to 5 mg, 10 mg, or 15 mg once weekly for type 2 diabetes (Mounjaro) and obesity (Zepbound)
🧮 Reconstitution Calculator
Determine exactly how much bacteriostatic water to add and how many units to draw for your target dose.
Efectos secundarios: contexto de investigación
Los ensayos clínicos documentaron un perfil de efectos secundarios dominado por eventos gastrointestinales, consistente con la clase de agonistas del receptor GLP-1. Los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron náuseas (5-18% de los participantes según la dosis), diarrea (5-17%), disminución del apetito (5-11%), vómitos (2-9%), estreñimiento (4-7%) y dispepsia (3-5%). Estos eventos fueron generalmente de severidad leve a moderada y más frecuentes durante la fase de escalada de dosis [PMID: 34186022, 35210595].\n\nLa investigación sugiere que la activación del receptor GIP atenúa las náuseas inducidas por el agonista del receptor GLP-1 a través de la modulación de circuitos del tronco encefálico, lo que puede explicar parcialmente por qué la tirzepatida demuestra tasas comparables o menores de náuseas y vómitos a pesar de lograr una mayor pérdida de peso que los agonistas selectivos del receptor GLP-1 PMID: 34380697 . La tirzepatida lleva una advertencia en recuadro respecto al riesgo de tumores de células C tiroideas basada en estudios en roedores.
- nausea
- diarrhea
- decreased appetite
- vomiting
- constipation
- dyspepsia
- abdominal pain
- injection site reactions
Preguntas Frecuentes
Frequently Asked Questions
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La tirzepatida activa tanto los receptores GIP como GLP-1, mientras que la semaglutida selectivamente solo el receptor GLP-1. Este mecanismo dual permite a la tirzepatida lograr el control glucémico y la reducción de peso a través de vías complementarias. Los datos clínicos comparativos de SURPASS-2 mostraron que la tirzepatida logró una mayor reducción de HbA1c que la semaglutida 1 mg, y SURMOUNT-5 demostró una pérdida de peso superior con tirzepatida frente a semaglutida 2,4 mg [PMID: 34370970, 40353578].
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En el ensayo SURMOUNT-1 en adultos con obesidad sin diabetes, la tirzepatida produjo reducciones medias de peso corporal del 15,0% (5 mg), 19,5% (10 mg) y 20,9% (15 mg) comparado con 3,1% con placebo en 72 semanas. En el SURMOUNT-3 tras intervención intensiva de estilo de vida, la tirzepatida logró reducciones adicionales del 18,4% (10 mg) y 24,2% (15 mg). La comparación directa SURMOUNT-5 encontró que la tirzepatida produjo 20,2% de pérdida de peso frente a 13,7% con semaglutida 2,4 mg [PMID: 35210595, 37840095, 40353578].
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Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales: náuseas, diarrea, disminución del apetito, vómitos, estreñimiento y dispepsia. Estos eventos son generalmente leves a moderados, más frecuentes durante la escalada de dosis y típicamente se resuelven dentro de 4 a 8 semanas. La co-agonía del receptor GIP puede atenuar las náuseas en comparación con los agonistas selectivos del receptor GLP-1. La tirzepatida lleva una advertencia en recuadro respecto al riesgo de tumores de células C tiroideas basada en estudios en animales [PMID: 34186022, 35210595].
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La tirzepatida está aprobada por la FDA en los Estados Unidos para diabetes tipo 2 (Mounjaro, aprobada en mayo de 2022) y manejo crónico del peso (Zepbound, aprobada en noviembre de 2023). La EMA y la MHRA del Reino Unido han otorgado aprobaciones similares. Está disponible solo con receta médica. El compuesto se administra como una inyección subcutánea semanal con escalada de dosis desde 2,5 mg hasta un máximo de 15 mg.